Terapi Radiasi Pada Tumor Pediatri

Prinsip Umum Terapi Radiasi

Terapi radiasi merupakan satu dari tiga modalitas primer yang digunakan untuk mengelola kanker pediatric pada era modern. Terapi radiasi dilakukan pada hamper 2000 atau lebih anak-anak pert ahun untuk tearapi utama tipe tumor yang bermacam-macam seperti leukemia, tumor otak, sarcoma, penyakit Hodgkin, neuroblastoma, dan tumor Wilm’s.⁹⁵ Pengaturan penggunaan terapi radiasi pada pediatric berbeda dengan pengaturan pada orang dewasa karena keseimbangan antara terapi kuratif dan antisipasi jangka waktu hidup yang lama dari morbiditas jangka panjang yang mungkin didapatkan dari terapi ini.

Pertimbangan Klinis

Terapi radiasi untuk tata laksana kanker pediatrik banyak dikombinasikan dengan operasi dan kemoterapi sebagai rencana terapi multidisiplin. Sifat sensitive tumor pediatric membutuhkan penggunaan pendekatan terapi kombinasi untuk memaksimalkan control tumor sekaligus minimalisasi efek samping jangka panjang dari terapi. Radiasi dapat dilakukan preoperative, postoperative (relative terhadap reseksi surgical definitif), atau pasti tanpa tata laksana surgikal. Terapi sistemik juga dapat diintegrasikan kedalam pendekatan tata laksana ini.

Iradiasi Definitif

Terapi iradiasi definitif merupakan pendekatan lokal alternatif terhadap operasi reseksi tumor solid primer. Ini sering merupakan pendekatan terapi lokal satu-satunya untuk anak-anak dan remaja dengan leukimia atau limfoma.^96,97 Terapi radiasi definitif untuk rhabdomyosarcoma telah digunakan sebagai alternatif untuk operasi reseksi, yang memiliki potensi morbiditas yang lebih besar; ini telah mencapai angka inggi dalam kontrol tumor lokal sekaligus memperbolehkan pemeliharaan fungsi.³⁸ Family tumor Ewing sarcoma juga dipertimbangkan sebagai kandidat untuk terapi radiasi definitif sebagai alternatif operasi. Dengan seleksi pasien dengan hati-hati, angka kontnrol tumor lokal yang baik dapat dipertahankan sekaligus mengurangi dan menghindari morbiditas yang berhubungan dengan operasi reseksi yang sulit.^98,99

Iradiasi Preoperatif

Manargetkan lokalisasi tumor terang-terangan dilakukan pada pengaturan preoperatif; batas tumor telah ditentukan dengan jelas tanpa terganggu oleh prosedur operasi. Volume dari jaringan normal dan sehat yang mendapatkan radiasi dosis tinggi mungkin berkurang, karena area yang berada pada risiko keterlibatan penyakit telah ditentukan dengan lebih baik. Terapi radiasi preoperatif telah digunakan dengan jarang pada penanganan tumor Wilm’s untuk menurunkan kemungkinan terjadinya ruptur tumor¹⁰⁰ dan pada penanganan sarcoma jaringan lunak nonrhabdomyosarcoma dan sarcoma Ewing untuk memfasilitasi operasi reseksi.^101,102 Salah satu keterbatasan yaitu insiden yang sedikit lebih tinggi dari komplikasi luka postoperatif yang terlihat pada populasi sarcoma.¹⁰²

Iradiasi Postoperative

Terapi radiasi postoperatif dikombinasikan dengan operasi reseksi merupakan aplikasi terapi radiasi adjuvant yang paling umum digunakan di Amerika Serikat. Meski sebagian derajat kesulitan dalam menargetkan, pendekatan postoperatif mengizinkan review histologi tumor dari spesimen tumor yang komplit, termasuk identifikasi batas tumor dan respon terhadap terapi-terapi sebelumnya. Komplikasi penyembuhan luka diketahui berkurang dengan pendekatan ini, dan dosis radiasi dapat diatur lebih akurat dengan penemuan patologik setelah reseksi primer.

Interaksi Kemoterapi dan Radiasi

Kebanyakan kanker anak ditata laksana dengan kemoterapi sistemik. Pada anak-anak yang sekaligus menerima terapi radiasi dengan kemoterapi sistemik, isu peningkatan efisiensi lokal dan peningkatan toksisitas regional atau lokal perlu dipertimbangkan. Tumor padat sering diterapi dengan kombinasi terapi kemoterapi dan radiasi termasuk tumor Wilm’s, neuroblastoma, dan sarcoma. Tumor ini dibagi lagi pada mereka yang mendapatkan terapi kemoterapi bersama-sama dengan terapi radiasi.^83,100,105 Ketika memberikan terapi radiasi bersamaan dengan atau sementara berdekatan dengan waktu kemoterapi, beberapa isu perlu dipertimbangkan.

Peningkatan Kemoterapi Iradiasi Lokal

 Beberapa agen kemoterapi sistemuk digunakan melawan tumor pediatrik mungkin meningkatkan efisiensi terapi radiasi ketika diberikan bersamaan. Cisplatin, 5-fluorouracil, mitomycin C, dan gemcitabine, sebagai contoh merupakan sensitizers radiasi yang terkenal.^106-108 Pemberian bersamaan dengan salah satu obat tersebut dengan terapi radiasi mungkin perlu diberikan pada dosis dan jadwal yang berbeda dengan yang sering digunakan ketika obat diberikan masing-masing. Meski berpotensi adanya peningkatan toksisitas, perbaikan signifikan kontrol tumor lokal telah terlihat dalam penelitian acak terapi obat dan radiasi bersamaan.

Iradiasi Kombinasi dengan Agen yang tidak atau memiliki Efek Sensitizing  terbatas

Pada pengelolaan malignansi pediatrik, radiasi sering dikombinasikan dengan terapi sistemik bukan untuk meningkatkan efisiensi lokal tapi untuk memperblehkan pemberian berlanjut terapi sistemik untuk mengontrol penyakit mikrometastatik atau metastatik. Agen kombinasi dengan terapi radiasi pada pengaturan ini umumnya pada pengelolaan sarkoma pediatrik dan termasuk ifostamide dan etoposide, yang diberikan bersamaan dengan terapi radiasi untuk Ewing sarkoma, dan vincristine dan cyclophosphamide, yang diberikan bersamaan dengan terapi radiasi untuk rhabdomyosarcoma.^103,104 Meski toksisitas lokal mungkin meningkat oleh pendekatan seperti itu, risiko ini sering dilampaui oleh keuntungan yang didapatkan dari pemberian berkelanjutan dari terapi sistemik, khususnya pada tumor yang berhubungan dengan insidensi tinggi penyakit mikrometastatik.

Agen yang Meningkatkan Toksisitas Radiasi

Beberapa agen meningkatkan toksisitas lokal radiasi secara signifikan. Untuk alasan ini, agen-agen tersebut tidak diberikan bersamaan dengan iradiasi dan sering ditahan untuk satu periode setelah menyelesaikan terapi radiasi. Agen yang paling menonjol yaitu doxorubicin dan actinomycin, keduanya dapat mengindukasi toksisitas kulit dan mukosa yang signifikan ketika diberikan bersamaan dengan terapi radiasi.^38,109 Camptothecins (termasuk irinotecan dan topotecan) juga berpotensi menyebabkan toksisitas mukosa ketika diberikan bersamaan dengan terapi radiasi.^110,111 Meski ini peningkatkan toksisitas menyarankan kemungkinan peningkatan efisiensi lokal, keuntungan ini belum menonjol dengan pendekatan terapi dan panduan pemberian dosis kemoterapi saat ini. Untuk alasan ini, agen ini dihindari selama pemberian terapi radiasi dan belum diberikan untuk 2 sampai 6 minggu setelah menyelesaikan terapi radiasi.

Era terapi sistemik saat ini terus meluas dengan ketersediaan banyak agen baru yang menargetkan pathways molekulat. Ini penting untuk mempertimbangkan kemungkinan toksisitas baru ketika mengkombinasi agen baru dengan terapi yang telah diketahui seperti radiasi.

Fractionation dari Terapi Radiasi

Konvensional, sinar iradiasi ekternal diberikan dalam bentuk fraksi (pecahan). Pemecahan secara tidak langsung menyataan dosis harian dari radiasi yang diberikan 5 hari per minggu dan penjumlahan dosis yang diresepkan untuk tipe tumor tertentu. Radiasi diberikan satu kali sehati pada ukuran pecahan antara 1.5 dan 2.0 Gy pada 5 hari per minggu dipertimbangkan pemecahan “secara konvensional”. Dosis harian ini dapat ditoleransi dengan baik oleh jaringan normal yang berbatasan dengan tumor dan diketahui mempengaruhi kontrol tumor lokal pada banyak sistem tumor. Meski malignansi dewasa dapat diterapi dengan peningkatan dosis per fraksi untuk menanggulangi radioresistensi pada banyak karsinoma (diistilahkan hypofractionation), hampir seluruh literatur yang mendeksripsikan terapi radiasi, efisiensinya, dan toksisitasnya pada anak berdasarkan pada fractionation konvensional.

Teknik Pengobatan Terapi Radiasi

Terapi Radiasi Tradisional

Rencana dan pemberian terapi radiasi tradisional atau konvensional didasarkan pada penelitian nonvolumetric imaging (misalnya radiografi konvensional). Pasien diposisikan pada keadaan yang memperbolehkan orientasi sinar radiasi dari arah konvensional: anterior, posterior dan lateral. Keterbatasan dari pendekatan ini berhubungan dengan kemampuan radiografi konvensional untuk memperlihatkan lokasi jaringan tumor-bearing yang akurat. Meski pengobatan sinar berorientasi disekitar tumor, jaringan normal yang berbatasan juga menerima dosis tinggi radiasi. Bergantung pada akurasi dari penggambaran batas jaringan normal pada radiografi, seberapa dekatnya jaringan normal tersebut mungkin tidak diketahui secara akurat. Radiasi diberikan dengan sinar foton yang dihasilkan oleh akselerator linear.

Terapi Radiasi Fokal

Terapi radiasi fokal terdiri dari kelompok teknik yang memberikan radiasi pada volume yang telah ditentukan, biasanya digambarkan oleh computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI). Dosis yang relatif rendah mungkin dapat secara tidak sengaja mengenai jaringan normal sekitarnya. Terapi radiasi dapat digambarkan dengan dipandu dengan gambar ketika memenuhi empat kriteria: (1) diperoleh data three-dimensional imaging (CT atau MRI) dengan pasien dalam posisi terapi; (2) data imaging digunakan untuk menggambarkan dan merekonstruksi volume tumor dan jaringan normal dalam tiga dimensi; (3) sinar radiasi dapat diorientasikan secara bebas dalam tiga dimensi dalam proses perencanaan dan pemberian, dan melintasi struktur oleh sinar dapat divisualisasikan dengan mata; dan (4) distribusi dosis yang diterima oleh volume tumor dan jaringan normal apa saja dapat dihitung pada poin per poin berdasarkan ruang tiga dimensi. Beberapa metode berbeda dalam pemberian radiasi photon dengan panduan gambar saat ini digunakan dan didiskusikan disini.

Terapi Radiasi Conformal

Pemberian terapi radiasi conformal tiga dimensi memperbolehkan menargetkan volume tumor yang spesifik pada dasar penelitian imaging yang dilakukan dengan pasien dalam posisi terapi. Metode pemberian ini menggunakan medan atau portal, dengan setiap celah sinar dibentuk sesuai volume tumor dan dilakukan setiap hari. Modifier sinar seperti wedges, digunakan untuk membentuk sinar radiasi ke tumor dan memastikan volume tumor mendapatkan dosis yang homogen. Terapi radiasi conformal telah diteliti secara intensif pada orang dewasa dengan kanker kepala dan leher, kanker paru, dan kanker prostat dan telah menunjukkan level yang baik ketika volume target memiliki struktur konveks dan krusial, jangan invaginasi volume target. Data yang tersedia menunjukkan bahwa terapi ini memiliki toksisitas rendah meski diberikan dengan radiasi dosis tinggi ke volume target.¹¹²

Terapi Radiasi Modulasi Intensitas

Terapi radiasi modulasi intensitas merupakan metode lain dari pemberian radiasi sinar eksternal yang membutuhkan imaging dari pasien dalam posisi terapi dan gambaran volume target dan jaringan normal. Radiasi diberikan ke target dalam medan kecil multipel yang tidak mencakup seluruh volume target tapi diberikan secara kolektif dengan dosis harian yang ditetapkan. Terapi radiasi modulasi intensitas berbeda denan terapi radiasi conformal pada (1) meningkatkan kerumitan dan waktu yang diperlukan untuk merencanakan dan pemberian terapi, (2) meningkatkan jumlah waktu untuk memastikan kualitas yang dibutuhkan sebelum terapi diberikan, (3) meningkatkan dosis heterogenitas didalam volume target karena sebagian area intralesi menerima dosis tinggi yang relatif, dan (4) dapat digunakan untuk terapi target berbentuk konkaf sekaligus mempertahankan struktur penting yang melakukan invaginasi target volume. Poin terakhir yaitu lebih menjanjikan dalam melindungi jaringan normal dan mengurangi efek toksik yang lambat. Data preliminary dari pasien dewasa yang diberikan terapi radiasi modulasi intensitas menunjukkan potensialnya untuk mengurangi toksisitas terapi ketika diaplikasikan pada tumor otak pediatrik dan tumor dewasa lainnya.¹¹³

Terapi Radiasi ?

Terapi radiasi proton dan pendekatan lain menggunakan partikel bermuatan berat telah diinvestigasi pada sejumlah pusat terbatas. Keuntungan utama terapi dengan proton atau sinar partikel bermuatan berat lain yaitu kapasitas untuk mengakhiri sinar radiasi pada kedalaman yang spesifik dan terkontrol. Ini akan memungkinkan perlindungan terhadap jaringan sehat dan normal yang berbatasan dengan jaringan yang memiliki tumor.¹¹⁴ Meski begitu, penggunaan terapi proton telah dibatasi karena biaya pembangunan fasilitas terapi yang sesuai. Beberapa fasilitas baru telah dibuka di Amerika Serikat, dan malignansi pediatrik selalu diperhatikan sebagai salah satu sistem tumor dimana pusat akan memfokuskan usaha penelitian mereka. Dengan desain penelitian yang sesuai dan perbandingan dengan terapi radiasi state-of-art focal yang diberikan dengan sinar photon, penentuan keuntungan potensial dari modalias terapi ini mungkin dapat ditentukan.

Brachytherapy

Brachytherapy merupakan satu metode pemberian radiasi ke tumor atau dasar tumor dengan menempatkan sumber radioaktif didalam atau batas volume target, biasanya pada waktu operasi reseksi dan dibawah penglihatan langsung. Merencanakan dosis yang akan diberikan ke volume target dilakukan setelah reseksi dan dapat menggunakan studi CT atau MRI; kekuatan yang sesuai dari sumber radioaktif ditentukan secara prospektif. Sumber yang umumnya digunakan pada anak-anak termasuk iridium 192 dan iodine 125. Brachytherapy dapat terdiri dari baik dasar terapi dosis rendah (mencapai 40 sampai 80 cGy per jam) atau dasar terapi dosis tinggi (mencapai 60 sampai 100 cGy per menit). Dasar terapi dosis rendah diberikan sepanjang satu periode hari, sering ketika pasien tetap dirawat inap, dimana dasar terapi dosis rendah dibagi menjadi fraksi-fraksi dan diberikan pada beberapa hari selama satu sampai dua minggu. Keuntungan utama brachytherapy yaitu sumber radiasi dapat ditempatkan kedalam atau jaringan yang berbatasan dengan tumor, dan sering pada saat reseksi. Perencanaan preoperatif dan kerjasama antara tim bedan dan onkologi radiasi dibutuhkan untuk memastikan implementasi yang sesuai dan akurat dari brachytherapy.^115,116 Kebanyakan tumor padat pediatrik yang lain tidak cocok dengan brachytherapy, namun karena sifat tumor (misalnya radioresistensi) atau lokasi anatomiknya (misalnya retroperitoneal).

Terapi radiasi intraoperatif telah digunakan intermiten setelah reseksi dalam pengelolaan tumor lokal.¹¹⁷ Meski ketersediaan terbatas di Amerika Serikat, terapi radiasi intraoperatif mempunyai keuntungan berbeda yang memperbolehkan dasar tumor operatif menjadi terlihat pada kamar operasi ketika radiasi diberikan, sehingga kesempatan akurasi pemberian dan menyediakan kesempatan untuk memindahkan sementara struktur penting yang dapat digerakkan (misalnya usus, vesika urinaria) dari medan pemberian radiasi. Keterbatasan primer terapi radiasi intraoperatif yaitu hanya dapat memberikan radiasi fraksi tunggal, biasanya dalam jarak 10 sampai 20 Gy. Toleransi radiasi dari jaringan normal tidak dapat dihilangkan dari medan terapi harus diperhatikan dan dapat membatasi kemampuan memberikan radiasi pada dosis terapi yang efektif.

Terapi Radiasi Paliatif

Meski terdapat kesuksesan substasial dalam pengelolaan kanker pediatrik, sebagian anak mengalami kekambuhan penyakit dan kemudian meninggal karena malignansi mereka. Terapi radiasi paliatif sering merupakan intervensi valid untuk pasien-pasien ini.¹¹⁸ Tujuan utama pendekatan paliatif yaitu menjaga kualitas hidup untuk

Efek toksik: A, alopesia; CNS, toksisitas sistem saraf pusat; H, hepatotoksisitas; M, myelosupresi; N/V, mual muntah; P, toksisitas pulmoner; R, roksisitas renal; SIADH, sindrom hormon antidiuretik yang tidak sesuai; XRT, terapi x-ray .

Tumor pada: BMW, kondisi untuk transplantasi sum-sum tulang belakang; BT, tumor otak; EWS, Ewing sarkoma; GCT, tumor sel germ; NBL, neuroblastoma; OS, osteosarkoma; RMS, rhabdomyosarcoma; STS, sarkoma jaringan lunak; W, tumor Wilm’s.