Jurnal Karsinoma nasofaringeal

Review

Karsinoma nasofaringeal

Bernadette Brennan

Orphanet Journal of Rare Diseases 2006, 1:23

Abstrak

Karsinoma nasofaringeal (NPC) merupakan tumor yang berasal dari sel epitel yang menutupi permukaan dan garis nasofaring. Insiden tahunan NPC di Inggris yaitu 0.3 per juta penduduk usia 0-14 tahun setiap tahunnya, dan 1 sampai 2 per juta penduduk usia 15 -19 tahun. Insiden lebih tinggi pada populasi China dan Tunisia. Meskipun jarang, NPC terhitung sekitar sepertiga dari neoplasma nasofaringeal masa kanak-kanak. Klasifikasi tiga subtipe NPC yang diakui oleh World Health Organization (WHO): 1) karsinoma sel skuamous, biasanya ditemykan pada populasi dewasa yang lebih tua; 2) karsinoma non-keratinisasi; 3) karsinoma undiferensiasi. Tumor dapat meluas ke dalam atau ke luar dari nasofaring sampai ke dinding lateral lain dan/atau posterusuperior dari basis cranial atau palatum, kavitas nasal atau orofaring. Ini kemudian biasanya akan metastasis ke nodus limfa servikal. Limfadenopati servikal merupakan gejala awal pada banyak pasien, dan diagnosis NPC sering dibuat melalui biopsy nodus limfa. Gejala yang berhubungan dengan tumor primer termasuk trismus, nyeri, otitis media, regurgitasi nasal akibat paresis palatum mole (soft palatum), hilang pendengaran dan kelumpuhan saraf cranial. Pertumbuhan yang lebih besar dapat menyebabkan obstruksi nasal atau pendarahan dan “nasal twang”. Faktor etiologi termasuk virus Epstein-Barr (EBV), suspektibilitas genetic dan konsumsi makanan dengan karsinogen yang memungkinkan—nitrosamine volatile. Jadwal terapi yang direkomendasi terdiri dari tiga jalur yaitu kemoterapi neoadjuvant, iradiasi, dan terapi interferon (IFN)-beta adjuvant.

Definisi

Kanker nasofaring (NPC) merupakan tumor yang berasal dari sel epitel yang menutupi permukaan dan garis nasofaring. NPC pertama kali disebutkan sebagai entitas terpisah oleh Regaud dan Schmincke pada tahun 1921. Sekitar sepertiga dari karsinoma nasofaring tipe undiferensiasi yang didiagnosis pada remaja atau orang dewasa muda. Meskipun jarang, NPC menyumbang sepertiga dari neoplasma nasofaringeal masa kanak-kanak (data dari Amerika Serikat).

Epidemiologi

Insidensi tahunan NPC di Inggris adalah 0,25 per juta penduduk (umur standar, usia 0-14 tahun), 0,1 per juta penduduk pada usia 0-9 tahun dan 0.8 per juta pada usia 10-14 tahun. Tampaknya masuk akal untuk mengasumsikan, pada basis data register kanker Inggris dan Wales bahwa setidaknya 80% dari kanker nasofaring pada usia 15 – 19 tahun merupakan karsinoma. Hal ini menunjukkan insidensi 1-2 per juta penduduk untuk NPC pada usia 15 – 19 tahun.

Dibandingkan dengan negara lain, insidensi di Inggris termasuk rendah. Secara khusus, di Tunisia insidensi relatif tinggi. Di bagian selatan Cina, Asia Tenggara, Mediterania basin dan Alaska insiden NPC termasuk cukup tinggi; Insidensi 2 per juta NPC di Cina telah dilaporkan. Di negara lain, misalnya di India, insidensi sebanding dengan di Inggris pada 0.9 per juta. Selain itu, lebih muda usia puncak pada dekade kedua yang ditemui di India, juga ditemukan di Inggris.

Etiologi

NPC adalah kanker epitel paling umum pada orang dewasa. Deteksi antigen nuklear yang terkait dengan virus Epstein - Barr (EBNA) dan DNA virus di NPC tipe 2 dan 3, telah mengungkapkan bahwa EBV dapat menginfeksi sel epitel dan berkaitan dengan transformasi mereka. Etiologi NPC (terutama bentuk endemik) tampaknya mengikuti proses multi-step, di mana EBV, latar belakang etnis, dan karsinogen lingkungan semua tampaknya memainkan peran penting.

Lo et al. menunjukkan bahwa DNA EBV terdeteksi dalam 96% sampel plasma pasien dengan NPC non-keratinizing, dibandingkan dengan hanya 7% pada kelompok kontrol. Lebih penting lagi, tingkat DNA EBV sepertinya berhubungan dengan respon terapi dan mereka dapat memprediksi kekambuhan penyakit, menyarankan bahwa mereka mungkin merupakan indikator independen dari prognosis.

Pada orang dewasa, faktor-faktor etiologi lain mungkin termasuk kerentanan genetik, konsumsi makanan (khususnya ikan asin) yang mengandung karsinogenik nitrosamin volatile, dan seperti pada anak-anak, EBV.

Manifestasi klinis

NPC biasanya berasal dari dinding lateral nasofaring, yang mencakup fosa Rosenmuller. Hal ini kemudian dapat meluas ke dalam atau ke keluar dari nasofaring ke dinding lateral lain dan/atau posterosuperior ke basis kranial atau palatum, kavitas nasal atau orofaring. Kemudian biasanya bermetastasis ke nodus limfa servikal. Metastasis ke tempat jauh dapat terjadi pada tulang, paru-paru, mediastinum dan, lebih jarang lagi ke hepar.

Limfadenopati servikal adalah manifestasi awal pada banyak pasien, dan diagnosis NPC sering dibuat melalui biopsy nodus limfa. Gejala yang berkaitan dengan tumor primer termasuk trismus, nyeri, otitis media, regurgitasi nasal akibat paresis palatum mole (soft palate), kehilangan pendengaran dan kelumpuhan saraf cranial. Pertumbuhan yang lebih besar dapat menyebabkan obstruksi nasal atau perdarahan dan "nasal twang". Penyebaran metastasis dapat mengakibatkan nyeri tulang atau disfungsi organ. Meski jarang, sindrom paraneoplastik dari osteoarthropathy dapat terjadi pada penyakit yang menyebar luas.

Histopatologi

Tiga NPC yang diakui dalam klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO):

• Tipe 1: karsinoma sel skuamosa, biasanya ditemukan dalam populasi orang dewasa yang lebih tua

• Tipe 2: karsinoma non-keratinizing

• Tipe 3: karsinoma undifferentiated

Kebanyakan kasus pada masa kanak-kanak dan remaja adalah tipe 3, dan beberapa kasus tipe 2. Tipe 2 dan 3 terkait dengan peningkatan titer virus Epstein - Barr, tapi tidak pada tipe 1. Modifikasi Cologne skema WHO oleh Krueger dan Wustrow  termasuk derajat infiltrasi limfoid. Jenis 2 dan 3 dapat disertai oleh infiltrasi inflamasi limfosit, sel plasma dan eosinofil yang banyak, yang memunculkan istilah lymphoepithelioma. Dua pola histologis yang dapat terjadi yaitu: jenis Regaud, dengan kumpulan sel-sel epitel yang dikelilingi oleh limfosit dan jaringan ikat, dan jenis Schmincke, di mana sel-sel tumor yang didistribusikan bersifat difus dan berbaur dengan sel-sel inflamasi.Kedua pola mungkin hadir pada tumor yang sama.

Metode diagnostik

Metode diagnostik mencakup:

1. Evaluasi klinis ukuran dan lokasi dari nodus limfa servikal.

2. Nasopharyngoscopy tidak langsung untuk menilai tumor primer.

3. Pemeriksaan neurologis saraf kranial.

4. Scan kepala dan servikal dengan computed tomography (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) hingga ke bawah klavikula untuk menilai erosi basis kranial.

5. Radioterapi thoraks (anteroposterior dan lateral) untuk melihat jika NPC telah menyebar ke paru-paru.

6. Skintigrafi tulang dengan Tc 99 diphosphonate untuk menunjukkan apakah kanker telah menyebar hingga ke tulang.

7. Pemeriksaan darah lengkap.

8. Ureum, elektrolit, Kreatinin, fungsi hati, Ca, PO4, fosfat alkali.

9. Antigen kapsid virus EBV dan DNA EBV.

10. Biopsi baik dari nodus limfa atau tumor primer untuk pemeriksaan histologis.

Stadium

Tumor, nodus, klasifikasi metastasis (TNM) American Joint Committee on Cancer – edisi keenam (Tabel 1) biasanya digunakan untuk menentukan stadium tumor (Tabel 2). Klasifikasi TNM terbaru ini turut memperhitungkan modifikasi Ho untuk NPC, yang memanfaatkan pentingnya prognostik pada nodus yang terkena ke servikal yang lebih rendah dan area supraclavicular.

Tabel 1: Tumor, nodus, klasifikasi metastasis (TNM) American Joint Committee on Cancer

Tumor primer (T)
TX TO Tis Nasofaring T1 T2 ·         T2a ·         T2b T3 T4	Tumor primer tidak dapat diperiksa Tidak ada bukti tumor primer Karsinoma in situ Tumor menetap di nasofaring Tumor meluas ke jaringan lunak orofaring dan/atau fossa nasal ·         Tanpa ekstensi ke parafaringeal ·         Dengan ekstensi ke parafaringeal Tumor menyerang stuktur tulang dan/atau sinus paranasal Tumor dengan ekstensi intrakranial dan/atau keterlibatan saraf kranial, fossa infratemporal, hipofaring, atau orbit, atau ruang masticator
Nodus Limfa Regional (N): Nasofaring Distribusi penyebaran nodus limfa regional dari kanker nasofaring, khususnya tipe undifferentiated, berbeda daripada kanker kepala dan mukosa servikal dan membenarkan penggunaan skema klasifikasi N yang berbeda. Pada anak-anak ini tidak memiliki pengaruh prognostik.
NX N0 N1 N2 N3 ·         N3a ·         N3b Metastasis jauh (M) MX M0 M1		Nodus limfa regional tidak dapat diperiksa Tidak ada metastasis nodus limfa regional Metastasis unilateral pada nodus limfa, 6 cm atau kurang pada dimensi yang lebih besar, di atas fossa supraklavikular Metastasis bilateral pada nodus limfa, 6 cm atau kurang pada dimensi yang lebih besar, di atas fossa supraklavikular Metastasis nodus limfa ·         Lebih besar daripada 6 cm di dimensi ·         Ekstensi fossa supraklavikular Metastasis jauh tidak dapat diperiksa Tidak ada metastasis jauh Metastasis jauh

Tabel 2: Kelompok stadium

Stadium 0	Tis	N0	M0
Stadium I Stadium IIA Stadium IIB Stadium III Stadium IVA Stadium IVB Stadium IVC	T1 T2a T1 T2 T2a T2b T1 T2a T2b T3 T4 T4 T4 T apa saja T apa saja	N0 N0 N1 N1 N1 N1 N2 N2 N2 N0 N0 N1 N2 N3 N apa saja	M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Terapi

Operasi bedah

Oleh karena posisi anatomis dari NPC dan kecenderungannya manifestasi klinik dengan metastasis nodus limfa, maka tidak dianjurkan melakukan operasi bedah untuk kontrol lokal. Biopsi nodus limfa yang terlibat merupakan prosedur operasi yang biasanya. Tumor primer nasofaringeal jarang dilakukan biopsi.

Kemoterapi

Beberapa faktor diperhitungkan dalam memutuskan regimen kemoterapi.

Pertama, keefektifan: gambaran untuk kesembuhan penyakit mirip dengan kebanyakan serial kemoterapi kecil tapi terapi biasanya melibatkan radioterapi dosis yang cukup tinggi pada nasofaring—60 sampai 65 Gy. Meskipun begitu, hasil yang paling menjanjikan dengan update terbaru, yaitu diperoleh menggunakan protokol Mertens NPC-91-GPOH (Society of Pediatric Oncology and Hematology). Protokol ini harus dianggap sebagai terapi terbaik saat ini. Uniknya, protocol NPC-91-GPOH termasuk imunoterapi dengan interferon-beta setelah kemoterapi dan radioterapi, yang dapat menjelaskan kelebihan hasil yang didapatkan dibandingkan regimen tanpa terapi interferon.

Kedua, efek lanjutan: dalam istilah kemoterapi, regimen Manchester—doxorubicin, methotrexate dan cyclophosphamide—akan memproduksi infertilitas pada anak-anak (total dosis cyclophosphamide 12 gm/m²) dan toksisitas anthracycline (total dosis doxorubicin 360 mg/m2). Protokol NPC-91-GPOH mungkin memproduksi sebagian infertilitas pada anak laki-laki yang lebih tua tapi dosis total cisplatinum hanya 300 mg/m2. Selebihnya lagi, insidensi toksisitas renal harus relative rendah tapi toksisitas auditori harus lebih tinggi karena efek tambahan iradiasi pada apparatus auditori. Derajat disfungsi kelenjar hipofisis (pituitary) tentu bergantung terhadap lapangan radioterapi dan, secara potensial, pada dosis radioterapi tapi sebagian derajat hipopituarism telah diduga. Lebih lanjut lagi, iradiasi pada servikal dapat menyebabkan hipotiroid untuk mayoritas pasien dan iradiasi ke orofaring akan menghasilkan xerostomia dan menghasilkan gangguan pertumbuhan gigi. Gangguan yang terakhir dapat dihilangkan dengan amifostine seperti yang ditunjukkan pada penelitian orang dewasa.

Radioterapi

Meskipun terapi dengan radioterapi dapat mengontrol tumor primer, ini tidak dapat mencegah adanya metastasis yang meluas.

Radioterapi diberkan dengan alat megavoltase setelah kemoterapi awal. Dosis maksimum 45 Gy diberikan pada volume target klinis, yang berupa margin 1 cm di deteksi dengan MRI pada tempat primer, dan lebih rendah dari klavikula termasuk nodus limfa. Terapi diberikan dalam dua fase:

·         Fase 1—pasangan parallel (kebanyakan lateral kecuali tumor meluas kea rah anterior diantara kedua mata). Mata, otak dan batang otak dilindungi sebisa mungkin. Dosis mid-plane yaitu 30 Gy pada 15 fraksi yang diberikan.

·         Fase II—pasangan parallel lateral atau teknik tiga-lapangan pandang yang digunakan untuk tempat primer, memberikan 15 pada tujuh fraksi ke volume target klinis dengan marin 1 cm. Batang otak dan mata harus dilindungi. Tumpa tindih apa saja dengan lapangan pandang servikal harus dilindungi. Mencocokkan lapangan pandang nodus servikal anterior harus digunakan untuk memberikan dosis subkutan yang maksimum 15 Gy pada tujuh fraksi. Korda spinalis harus dilindungi pada lapangan pandang ini. Prosedur untuk radioterapi ini digunakan di Manchester, tapi telah diketahui bahwa dosis yang lebih tinggi mungkin digunakan pada sebagian pusat, kemungkinan totalnya sekitar 60 Gy dari volume tumor. Pada penelitian GPOH saat ini, pasien yang dalam remisi total (CR) setelah tiga perjalanan kemoterapi, akan menerima dosis radioterapi yang dikurangi menjadi 54 Gy daripada 59 Gy.

Rekomendasi

Protokol GPOH saat ini NPC-2003-GPOH, pasien risiko rendah dengan tumor stadium I dan II hanya menerima radioterapi saja, kemudian diikuti oleh 105 μg/Kg interferon beta tambahan li(IFNbeta), melalui intravena (i.v) tiga kali seminggu selama 6 bulan. Pasien risiko tinggi menerima cisplatinum (100 mg/m2 setiap 6 jam untuk total 6 dosis) juga 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per hari dari hari kedua untuk 5 hari) sebagai infus kontinu. Mereka menerima tiga perjalanan kemoterapi setiap 21 hari atau pemulihan pemeriksaan darah lengkap, diikuti dengan iradiasi dan IFNbeta pada pasien risiko rendah. Methotrexate tidak digunakan karena mukositis berat. Pasien pada CR setelah tiga perjalanan kemoterapi akan menerima cisplatinum bersamaan (20 mg/m2/hari untuk 3 hari dengan radioterapi untuk dua perjalanan).

Faktor prognostik

Manifestasi klinis dengan limfadenomegalia menunjukkan bahwa penyakit telah menyebar diatas tempat primer. Meskipun begitu, pada masa kanak-kanak adanya penyakit metastasis di nodus linfa servikal sebagai diagnosis tidak terlalu mempengaruhi efek prognosis. Faktor yang berhubungan dengan prognosis jelek yaitu adanya keterlibatan basis cranial, luas tumor primer dan keterlibatan saraf cranial.

Pertanyaan yang belum terjawab

1.      Apa dosis optimum radioterapi?

2.      Apakah eksklusi interferon dari terapi akan menghasilkan hasil yang serupa?

3.      Hubungan antara efek lanjutan dan dosis radioterapi harus diteliti lebih lanjut, begitu pula dengan sifat yang jelas dan insidensi efek lanjutan.