Review
Karsinoma nasofaringeal
Bernadette Brennan
Orphanet
Journal of Rare Diseases 2006, 1:23
Abstrak
Karsinoma nasofaringeal (NPC) merupakan tumor yang
berasal dari sel epitel yang menutupi permukaan dan garis nasofaring. Insiden
tahunan NPC di Inggris yaitu 0.3 per juta penduduk usia 0-14 tahun setiap
tahunnya, dan 1 sampai 2 per juta penduduk usia 15 -19 tahun. Insiden lebih
tinggi pada populasi China dan Tunisia. Meskipun jarang, NPC terhitung sekitar
sepertiga dari neoplasma nasofaringeal masa kanak-kanak. Klasifikasi tiga
subtipe NPC yang diakui oleh World Health
Organization (WHO): 1) karsinoma sel skuamous, biasanya ditemykan pada
populasi dewasa yang lebih tua; 2) karsinoma non-keratinisasi; 3) karsinoma
undiferensiasi. Tumor dapat meluas ke dalam atau ke luar dari nasofaring sampai
ke dinding lateral lain dan/atau posterusuperior dari basis cranial atau
palatum, kavitas nasal atau orofaring. Ini kemudian biasanya akan metastasis ke
nodus limfa servikal. Limfadenopati servikal merupakan gejala awal pada banyak
pasien, dan diagnosis NPC sering dibuat melalui biopsy nodus limfa. Gejala yang
berhubungan dengan tumor primer termasuk trismus, nyeri, otitis media,
regurgitasi nasal akibat paresis palatum mole (soft palatum), hilang pendengaran dan kelumpuhan saraf cranial.
Pertumbuhan yang lebih besar dapat menyebabkan obstruksi nasal atau pendarahan
dan “nasal twang”. Faktor etiologi
termasuk virus Epstein-Barr (EBV), suspektibilitas genetic dan konsumsi makanan
dengan karsinogen yang memungkinkan—nitrosamine
volatile. Jadwal terapi yang direkomendasi terdiri dari tiga jalur yaitu
kemoterapi neoadjuvant, iradiasi, dan
terapi interferon (IFN)-beta adjuvant.
Definisi
Kanker nasofaring (NPC) merupakan tumor yang berasal
dari sel epitel yang menutupi permukaan dan garis nasofaring. NPC pertama kali
disebutkan sebagai entitas terpisah oleh Regaud dan Schmincke pada tahun 1921.
Sekitar sepertiga dari karsinoma nasofaring tipe undiferensiasi yang didiagnosis
pada remaja atau orang dewasa muda. Meskipun jarang, NPC menyumbang sepertiga
dari neoplasma nasofaringeal masa kanak-kanak (data dari Amerika Serikat).
Epidemiologi
Insidensi tahunan NPC di Inggris adalah 0,25 per
juta penduduk (umur standar, usia 0-14 tahun), 0,1 per juta penduduk pada usia
0-9 tahun dan 0.8 per juta pada usia 10-14 tahun. Tampaknya masuk akal untuk
mengasumsikan, pada basis data register kanker Inggris dan Wales bahwa setidaknya
80% dari kanker nasofaring pada usia 15 – 19 tahun merupakan karsinoma. Hal ini
menunjukkan insidensi 1-2 per juta penduduk untuk NPC pada usia 15 – 19 tahun.
Dibandingkan dengan negara lain, insidensi di
Inggris termasuk rendah. Secara khusus, di Tunisia insidensi relatif tinggi. Di
bagian selatan Cina, Asia Tenggara, Mediterania basin dan Alaska insiden NPC termasuk
cukup tinggi; Insidensi 2 per juta NPC di Cina telah dilaporkan. Di negara
lain, misalnya di India, insidensi sebanding dengan di Inggris pada 0.9 per
juta. Selain itu, lebih muda usia puncak pada dekade kedua yang ditemui di
India, juga ditemukan di Inggris.
Etiologi
NPC adalah kanker epitel paling umum pada orang
dewasa. Deteksi antigen nuklear yang terkait dengan virus Epstein - Barr (EBNA)
dan DNA virus di NPC tipe 2 dan 3, telah mengungkapkan bahwa EBV dapat
menginfeksi sel epitel dan berkaitan dengan transformasi mereka. Etiologi NPC
(terutama bentuk endemik) tampaknya mengikuti proses multi-step, di mana EBV, latar belakang etnis, dan karsinogen
lingkungan semua tampaknya memainkan peran penting.
Lo et al. menunjukkan bahwa DNA EBV terdeteksi dalam
96% sampel plasma pasien dengan NPC non-keratinizing,
dibandingkan dengan hanya 7% pada kelompok kontrol. Lebih penting lagi, tingkat
DNA EBV sepertinya berhubungan dengan respon terapi dan mereka dapat
memprediksi kekambuhan penyakit, menyarankan bahwa mereka mungkin merupakan
indikator independen dari prognosis.
Pada orang dewasa, faktor-faktor etiologi lain
mungkin termasuk kerentanan genetik, konsumsi makanan (khususnya ikan asin)
yang mengandung karsinogenik nitrosamin volatile,
dan seperti pada anak-anak, EBV.
Manifestasi
klinis
NPC biasanya berasal dari dinding lateral
nasofaring, yang mencakup fosa Rosenmuller. Hal ini kemudian dapat meluas ke dalam
atau ke keluar dari nasofaring ke dinding lateral lain dan/atau posterosuperior
ke basis kranial atau palatum, kavitas nasal atau orofaring. Kemudian biasanya bermetastasis
ke nodus limfa servikal. Metastasis ke tempat jauh dapat terjadi pada tulang,
paru-paru, mediastinum dan, lebih jarang lagi ke hepar.
Limfadenopati servikal adalah manifestasi awal pada
banyak pasien, dan diagnosis NPC sering dibuat melalui biopsy nodus limfa.
Gejala yang berkaitan dengan tumor primer termasuk trismus, nyeri, otitis
media, regurgitasi nasal akibat paresis palatum mole (soft palate), kehilangan pendengaran dan kelumpuhan saraf cranial.
Pertumbuhan yang lebih besar dapat menyebabkan obstruksi nasal atau perdarahan
dan "nasal twang".
Penyebaran metastasis dapat mengakibatkan nyeri tulang atau disfungsi organ.
Meski jarang, sindrom paraneoplastik dari osteoarthropathy
dapat terjadi pada penyakit yang menyebar luas.
Histopatologi
Tiga NPC yang diakui dalam klasifikasi Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO):
• Tipe 1: karsinoma sel skuamosa, biasanya ditemukan
dalam populasi orang dewasa yang lebih tua
• Tipe 2: karsinoma non-keratinizing
• Tipe 3: karsinoma undifferentiated
Kebanyakan kasus pada masa kanak-kanak dan remaja
adalah tipe 3, dan beberapa kasus tipe 2. Tipe 2 dan 3 terkait dengan peningkatan
titer virus Epstein - Barr, tapi tidak pada tipe 1. Modifikasi Cologne skema
WHO oleh Krueger dan Wustrow termasuk derajat
infiltrasi limfoid. Jenis 2 dan 3 dapat disertai oleh infiltrasi inflamasi limfosit,
sel plasma dan eosinofil yang banyak, yang memunculkan istilah lymphoepithelioma. Dua pola histologis yang
dapat terjadi yaitu: jenis Regaud, dengan kumpulan sel-sel epitel yang
dikelilingi oleh limfosit dan jaringan ikat, dan jenis Schmincke, di mana
sel-sel tumor yang didistribusikan bersifat difus dan berbaur dengan sel-sel
inflamasi.Kedua pola mungkin hadir pada tumor yang sama.
Metode
diagnostik
Metode diagnostik mencakup:
1. Evaluasi klinis ukuran dan lokasi dari nodus
limfa servikal.
2. Nasopharyngoscopy
tidak langsung untuk menilai tumor primer.
3. Pemeriksaan neurologis saraf kranial.
4. Scan kepala dan servikal dengan computed tomography (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) hingga
ke bawah klavikula untuk menilai erosi basis kranial.
5. Radioterapi thoraks (anteroposterior dan lateral)
untuk melihat jika NPC telah menyebar ke paru-paru.
6. Skintigrafi tulang dengan Tc 99 diphosphonate
untuk menunjukkan apakah kanker telah menyebar hingga ke tulang.
7. Pemeriksaan darah lengkap.
8. Ureum, elektrolit, Kreatinin, fungsi hati, Ca,
PO4, fosfat alkali.
9. Antigen kapsid virus EBV dan DNA EBV.
10. Biopsi baik dari nodus limfa atau tumor primer
untuk pemeriksaan histologis.
Stadium
Tumor, nodus, klasifikasi metastasis (TNM) American Joint Committee on Cancer –
edisi keenam (Tabel 1) biasanya digunakan untuk menentukan stadium tumor (Tabel
2). Klasifikasi TNM terbaru ini turut memperhitungkan modifikasi Ho untuk NPC,
yang memanfaatkan pentingnya prognostik pada nodus yang terkena ke servikal
yang lebih rendah dan area supraclavicular.
Tabel
1: Tumor, nodus, klasifikasi metastasis (TNM) American Joint Committee on Cancer
|
Tumor primer (T)
|
|
|
|
TX
TO
Tis
Nasofaring
T1
T2
·
T2a
·
T2b
T3
T4
|
Tumor primer tidak dapat
diperiksa
Tidak ada bukti tumor
primer
Karsinoma in situ
Tumor menetap di
nasofaring
Tumor meluas ke jaringan
lunak orofaring dan/atau fossa nasal
·
Tanpa ekstensi ke parafaringeal
·
Dengan ekstensi ke parafaringeal
Tumor menyerang stuktur
tulang dan/atau sinus paranasal
Tumor dengan ekstensi
intrakranial dan/atau keterlibatan saraf kranial, fossa infratemporal,
hipofaring, atau orbit, atau ruang masticator
|
|
|
Nodus Limfa Regional
(N): Nasofaring
Distribusi penyebaran nodus limfa regional dari kanker nasofaring,
khususnya tipe undifferentiated,
berbeda daripada kanker kepala dan mukosa servikal dan membenarkan penggunaan
skema klasifikasi N yang berbeda. Pada anak-anak ini tidak memiliki pengaruh
prognostik.
|
||
|
NX
N0
N1
N2
N3
·
N3a
·
N3b
Metastasis jauh (M)
MX
M0
M1
|
Nodus limfa regional
tidak dapat diperiksa
Tidak ada metastasis
nodus limfa regional
Metastasis unilateral
pada nodus limfa, 6 cm atau kurang pada dimensi yang lebih besar, di atas
fossa supraklavikular
Metastasis bilateral
pada nodus limfa, 6 cm atau kurang pada dimensi yang lebih besar, di atas
fossa supraklavikular
Metastasis nodus limfa
·
Lebih besar daripada 6 cm di dimensi
·
Ekstensi fossa supraklavikular
Metastasis jauh tidak
dapat diperiksa
Tidak ada metastasis
jauh
Metastasis jauh
|
|
Tabel
2: Kelompok stadium
|
Stadium 0
|
Tis
|
N0
|
M0
|
|
Stadium I
Stadium IIA
Stadium IIB
Stadium III
Stadium IVA
Stadium IVB
Stadium IVC
|
T1
T2a
T1
T2
T2a
T2b
T1
T2a
T2b
T3
T4
T4
T4
T apa saja
T apa saja
|
N0
N0
N1
N1
N1
N1
N2
N2
N2
N0
N0
N1
N2
N3
N apa saja
|
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1
|
Terapi
Operasi
bedah
Oleh karena posisi anatomis dari NPC dan
kecenderungannya manifestasi klinik dengan metastasis nodus limfa, maka tidak
dianjurkan melakukan operasi bedah untuk kontrol lokal. Biopsi nodus limfa yang
terlibat merupakan prosedur operasi yang biasanya. Tumor primer nasofaringeal
jarang dilakukan biopsi.
Kemoterapi
Beberapa faktor diperhitungkan dalam memutuskan
regimen kemoterapi.
Pertama, keefektifan: gambaran untuk kesembuhan
penyakit mirip dengan kebanyakan serial kemoterapi kecil tapi terapi biasanya
melibatkan radioterapi dosis yang cukup tinggi pada nasofaring—60 sampai 65 Gy.
Meskipun begitu, hasil yang paling menjanjikan dengan update terbaru, yaitu diperoleh menggunakan protokol Mertens
NPC-91-GPOH (Society of Pediatric
Oncology and Hematology). Protokol ini harus dianggap sebagai terapi
terbaik saat ini. Uniknya, protocol NPC-91-GPOH termasuk imunoterapi dengan
interferon-beta setelah kemoterapi dan radioterapi, yang dapat menjelaskan
kelebihan hasil yang didapatkan dibandingkan regimen tanpa terapi interferon.
Kedua, efek lanjutan: dalam istilah kemoterapi,
regimen Manchester—doxorubicin, methotrexate dan cyclophosphamide—akan
memproduksi infertilitas pada anak-anak (total dosis cyclophosphamide 12 gm/m2)
dan toksisitas anthracycline (total dosis doxorubicin 360 mg/m2). Protokol
NPC-91-GPOH mungkin memproduksi sebagian infertilitas pada anak laki-laki yang
lebih tua tapi dosis total cisplatinum hanya 300 mg/m2. Selebihnya lagi,
insidensi toksisitas renal harus relative rendah tapi toksisitas auditori harus
lebih tinggi karena efek tambahan iradiasi pada apparatus auditori. Derajat disfungsi
kelenjar hipofisis (pituitary) tentu
bergantung terhadap lapangan radioterapi dan, secara potensial, pada dosis
radioterapi tapi sebagian derajat hipopituarism telah diduga. Lebih lanjut
lagi, iradiasi pada servikal dapat menyebabkan hipotiroid untuk mayoritas
pasien dan iradiasi ke orofaring akan menghasilkan xerostomia dan menghasilkan
gangguan pertumbuhan gigi. Gangguan yang terakhir dapat dihilangkan dengan amifostine
seperti yang ditunjukkan pada penelitian orang dewasa.
Radioterapi
Meskipun terapi dengan radioterapi dapat mengontrol
tumor primer, ini tidak dapat mencegah adanya metastasis yang meluas.
Radioterapi diberkan dengan alat megavoltase setelah
kemoterapi awal. Dosis maksimum 45 Gy diberikan pada volume target klinis, yang
berupa margin 1 cm di deteksi dengan MRI pada tempat primer, dan lebih rendah
dari klavikula termasuk nodus limfa. Terapi diberikan dalam dua fase:
·
Fase 1—pasangan parallel (kebanyakan
lateral kecuali tumor meluas kea rah anterior diantara kedua mata). Mata, otak
dan batang otak dilindungi sebisa mungkin. Dosis mid-plane yaitu 30 Gy pada 15 fraksi yang diberikan.
·
Fase II—pasangan parallel lateral atau
teknik tiga-lapangan pandang yang digunakan untuk tempat primer, memberikan 15
pada tujuh fraksi ke volume target klinis dengan marin 1 cm. Batang otak dan
mata harus dilindungi. Tumpa tindih apa saja dengan lapangan pandang servikal
harus dilindungi. Mencocokkan lapangan pandang nodus servikal anterior harus
digunakan untuk memberikan dosis subkutan yang maksimum 15 Gy pada tujuh
fraksi. Korda spinalis harus dilindungi pada lapangan pandang ini. Prosedur
untuk radioterapi ini digunakan di Manchester, tapi telah diketahui bahwa dosis
yang lebih tinggi mungkin digunakan pada sebagian pusat, kemungkinan totalnya
sekitar 60 Gy dari volume tumor. Pada penelitian GPOH saat ini, pasien yang
dalam remisi total (CR) setelah tiga perjalanan kemoterapi, akan menerima dosis
radioterapi yang dikurangi menjadi 54 Gy daripada 59 Gy.
Rekomendasi
Protokol GPOH saat ini
NPC-2003-GPOH, pasien risiko rendah dengan tumor stadium I dan II hanya
menerima radioterapi saja, kemudian diikuti oleh 105 μg/Kg interferon beta
tambahan li(IFNbeta), melalui intravena (i.v) tiga kali seminggu selama 6
bulan. Pasien risiko tinggi menerima cisplatinum (100 mg/m2 setiap 6 jam untuk
total 6 dosis) juga 5-fluorouracil (1000 mg/m2 per hari dari hari kedua untuk 5
hari) sebagai infus kontinu. Mereka menerima tiga perjalanan kemoterapi setiap
21 hari atau pemulihan pemeriksaan darah lengkap, diikuti dengan iradiasi dan
IFNbeta pada pasien risiko rendah. Methotrexate tidak digunakan karena
mukositis berat. Pasien pada CR setelah tiga perjalanan kemoterapi akan menerima
cisplatinum bersamaan (20 mg/m2/hari untuk 3 hari dengan radioterapi untuk dua
perjalanan).
Faktor
prognostik
Manifestasi klinis
dengan limfadenomegalia menunjukkan bahwa penyakit telah menyebar diatas tempat
primer. Meskipun begitu, pada masa kanak-kanak adanya penyakit metastasis di
nodus linfa servikal sebagai diagnosis tidak terlalu mempengaruhi efek
prognosis. Faktor yang berhubungan dengan prognosis jelek yaitu adanya
keterlibatan basis cranial, luas tumor primer dan keterlibatan saraf cranial.
Pertanyaan
yang belum terjawab
1.
Apa dosis optimum radioterapi?
2.
Apakah eksklusi interferon dari terapi
akan menghasilkan hasil yang serupa?
3.
Hubungan antara efek lanjutan dan dosis
radioterapi harus diteliti lebih lanjut, begitu pula dengan sifat yang jelas
dan insidensi efek lanjutan.
Comments
Post a Comment